昨日，貝殼發(fā)布公告稱，其創(chuàng)始人左暉因病去世。根據(jù)內(nèi)部人士消息，左暉離世原因?yàn)榉伟饲八雅c癌癥抗?fàn)幎嗄?。肺癌為全球發(fā)病率及死亡率最高的癌癥類型之一，盡管免疫療法的廣泛應(yīng)用為這類疾病帶來了新的治療選擇，患者5年生存率由5%提升至15%，但是這顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

如何進(jìn)一步提高肺癌以及其他癌癥的治愈率，幫助患者延長生命，這是相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的科研人員幾十年來始終致力的事情。令人振奮的是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展總能給人以新的希望。最近，康斯坦茨大學(xué)的研究人員帶來了一款癌癥疫苗，臨床前研究顯示，這款疫苗與免疫療法聯(lián)用，能夠?qū)⒅委熜Ч嵘?倍。目前這款疫苗已進(jìn)入1期臨床，盡管尚無法預(yù)知其在人體內(nèi)的效果，但是這并不妨礙我們對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)攻克癌癥、其他疑難雜癥的憧憬，以及對(duì)生命的向往與尊重。期待有更多療法問世，為癌癥患者提供更多治療選擇。

免疫療法是當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域最為成功的療法之一，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Checkpoint inhibitors）的臨床研究和應(yīng)用最為廣泛。通俗來說，免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞生成的“剎車點(diǎn)”，能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以避免“誤傷”正常組織，當(dāng)這種效應(yīng)被腫瘤細(xì)胞利用時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠解除這種調(diào)節(jié)作用，重新激活免疫細(xì)胞“御敵”。

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法已在黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、腎癌以及肝癌等癌癥領(lǐng)域大放異彩，但問題在于，一部分患者仍然無法從這種療法中獲益。

令人振奮的是，康斯坦茨大學(xué)的免疫學(xué)家們開發(fā)了一種新型癌癥疫苗，在小鼠實(shí)驗(yàn)中能夠?qū)⒚庖咚幬锏男Ч?0%提升至75%。相關(guān)報(bào)告于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月18日發(fā)表在《Nature》旗下子刊《Nature Communications》上。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-23244-3

關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法在部分癌癥患者中效果不佳的原因，有觀點(diǎn)認(rèn)為，可能是由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑所扮演的是“錦上添花”的角色，幫助機(jī)體延長免疫應(yīng)答，而一旦免疫系統(tǒng)失去對(duì)腫瘤細(xì)胞的辨別能力，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就失去了生效的憑借。從這個(gè)角度來說，幫助免疫系統(tǒng)識(shí)破腫瘤細(xì)胞的“偽裝”十分重要。

樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）是功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（APC），能夠高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原，這也是讓免疫系統(tǒng)重新“覺醒”的關(guān)鍵。

因此，研究人員設(shè)計(jì)了一種靶向DC細(xì)胞的新型可降解粒子抗癌疫苗，該疫苗直徑為1微米，使用了已獲批用于人體的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微米粒/納米粒，包裹腫瘤蛋白和GMP級(jí)別的免疫系統(tǒng)啟動(dòng)子Riboxxim。

疫苗的粒徑分布和形貌

在小鼠中，單劑量疫苗便可誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟從而增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞效果，并促使抗原特異性CD8+T細(xì)胞進(jìn)一步增殖，延長免疫應(yīng)答至第8周。不過，盡管免疫反應(yīng)強(qiáng)勁，這款疫苗卻具有良好的安全性，并未引發(fā)血清細(xì)胞因子反應(yīng)和主要器官的組織學(xué)變化或損害，同時(shí)小鼠內(nèi)毒素水平低于0.5EU / ml，這進(jìn)一步證明了該疫苗的有效性和安全性。

抗癌疫苗（紅色）誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞增殖持續(xù)時(shí)間

當(dāng)然，“實(shí)戰(zhàn)”是檢驗(yàn)疫苗效果的最直觀方法。研究人員觀察了胸腺癌小鼠接種疫苗后體內(nèi)的免疫反應(yīng)及腫瘤進(jìn)展。生物發(fā)光成像分析顯示，從免疫反應(yīng)達(dá)到最大值后的第8天開始，小鼠體內(nèi)的腫瘤開始逐漸縮小。另外，這款疫苗能夠?qū)η傲邢侔?、乳腺癌和黑色素瘤等多種腫瘤類型產(chǎn)生強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，說明該疫苗可能適用于多種癌癥。

接種疫苗后第8天開始腫瘤逐漸消，其中OVA / Rib為新型疫苗組

更為重要的是，隨著人體免疫反應(yīng)的自然下調(diào)，疫苗帶來的腫瘤抑制效果會(huì)逐漸減弱，但如果將疫苗與CTLA-4單抗這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用，就能夠通過重啟CD28分子與APC細(xì)胞上B7分子的結(jié)合來激活免疫反應(yīng)，延長治療效果的持續(xù)時(shí)間。10只小鼠接受該治療方案后，體內(nèi)大腫瘤塊得以消除，并且有6只具有更顯著的存活率及更高的完全緩解率。

疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用能夠顯著提高癌癥免疫療法的效果，延緩腫瘤的生長并延長小鼠生存期

該報(bào)告的資深作者、康斯坦茨大學(xué)免疫學(xué)系主任Marcus Groettrup說：“我們的研究表明，如果將這款可臨床應(yīng)用的癌癥疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用，能夠?qū)⒛[瘤小鼠的治愈比例提高到75％，長期保護(hù)其免受腫瘤復(fù)發(fā)的影響，這將會(huì)對(duì)某些癌癥的免疫治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?！?/p>

據(jù)悉，目前與該研究團(tuán)隊(duì)合作的一家荷蘭公司正針對(duì)由這款疫苗及免疫檢查點(diǎn)抑制劑形成的組合療法開展1期臨床試驗(yàn)，從而挖掘該療法在人體中的效果。

參考資料：

[1]https://medicalxpress.com/news/2021-05-combining-immunotherapies-cancer.html

[2]https://www.nature.com/articles/s41467-021-23244-3#Sec22

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