呼吸系統(tǒng)疾病作為全球及我國的前五大死亡原因，以哮喘及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）為主要發(fā)病類型。2020年哮喘/COPD藥物市場全球超200億美元，我國約200億人民幣。吸入制劑作為首選給藥方式，作用機制明確、藥物劑型眾多。值得注意的是，我國吸入制劑國產(chǎn)化率卻不10%，國內(nèi)藥企如何突圍？由此我們邀請到珠海瑞思普利醫(yī)藥科技有限公司董事長兼首席科學(xué)家陳永奇博士就吸入劑這塊內(nèi)容進行了深入探討。 

陳永奇，英國劍橋大學(xué)化學(xué)工程博士，現(xiàn)任珠海瑞思普利醫(yī)藥科技有限公司董事長兼首席科學(xué)家。曾任英國Vectura公司制藥專家，擁有超過15年的吸入藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗。在已上市的粉霧劑17個產(chǎn)品中，有14個主流品種陳博士均有成功開發(fā)的經(jīng)歷，包括GSK最新Ellipta系列，并有歐盟，美國成功批準(zhǔn)及授權(quán)案例。尤其是吸入高端復(fù)雜制劑信必可和舒利迭仿制的成功經(jīng)驗，其中信必可的仿制藥AirBuFo是目前歐盟唯一獲批上市的仿制藥，舒利迭仿制藥是目前唯一歐盟及FDA雙雙獲批上市的仿制藥。陳博士至今已在國際一流專業(yè)雜志、期刊、會議上發(fā)表30余篇文章，申請中國、美國、PCT等國內(nèi)外專利20余件。

陳博士：我曾在中科院工作過5年，當(dāng)時從事的項目也獲得了“中科院科技進步一等獎”、“國家二等獎”。我在劍橋博士畢業(yè)以后，在輝瑞資助的顆粒研發(fā)中心做了2年博士后，主要做顆粒藥物等研究。然后在2004年10月份加入了Vectura公司，它是全球吸入制劑比較領(lǐng)先的一家企業(yè)。我在Vectura呆了十幾年，2005年開始做粉霧劑，在全球主流上市的17個粉霧劑品種中，我參與了14個主流產(chǎn)品的開發(fā)。我在2017年回國，2018年創(chuàng)立珠海瑞思普利制藥有限公司，這是一家專注于呼吸系統(tǒng)吸入給藥配方技術(shù)及裝置研發(fā)、生產(chǎn)、銷售為一體的創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)，欲將吸入劑技術(shù)穩(wěn)固運用到多個領(lǐng)域，致力于成為國內(nèi)、國際上領(lǐng)先的吸入給藥創(chuàng)新型企業(yè)。

陳博士：吸入劑根據(jù)裝置的區(qū)別分為：吸入粉霧劑、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑。中國吸入制劑中霧化溶液占比最大，2019年市場占到73.4%，其中布地奈德混懸液銷售額曾達到73億人民幣；粉霧劑占比24.7%，氣霧劑占比最少。2015-2019年，中國公立醫(yī)院吸入制劑終端銷售額從140多億元增長到230多億元，中國吸入制劑用藥排名前四分別是：布地奈德（45%）、布地奈德福莫特羅（信必可）（15%），沙美特羅替卡松（11%），噻托溴銨（10%）。全球市場以粉霧劑、氣霧劑為主，分別占比45.7%、32.2%。全球哮喘、慢阻肺市場達到480億美元，整個吸入制劑市場達到670億美元。

陳博士：吸入劑全球幾大巨頭主要有GSK、阿斯利康、勃林格殷格翰。這三家龍頭公司的市場占有率維持在70%-90%。阿斯利康在呼吸領(lǐng)域有多款重磅吸入產(chǎn)品，例如：普米克、信必可等，共占中國四成以上市場。信必可高峰期銷售達50億美元，2021年銷售達27億美元。阿斯利康的普米克令舒（吸入用布地奈德混懸液）20年全球銷售11多億美元，中國就占了八九億美元。2021年銷售額9.62億美元，全年下降了3%，主要原因是在我國第四季度集采下降了33%，價值2.48億美元。GSK在吸入制劑銷售方面世界排名第一，在中國銷售額就超過15億人民幣。而勃林格殷格翰的主要品種有異品托溴銨、噻托溴銨（商品名：思力華），思力華在國內(nèi)銷售就有4億多。瑞士諾華布局吸入制劑較晚，但增長勢頭不錯，也擠進了主要玩家，銷售有望超10億美元以上，其技術(shù)來源主要是Vectura，Vectura也提供吸入技術(shù)給GSK等其他大企業(yè)。

陳博士：生物等效性 (BE)這塊，F(xiàn)DA建議使用證據(jù)權(quán)重法進行吸入制劑產(chǎn)品的BE研究。這種方法在適當(dāng)?shù)捏w外研究、藥動學(xué)研究和藥效學(xué)研究所得所有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上判斷給藥的等效性。在確保等效性以及患者對替換藥物的依從性同時，也考慮處方和給藥裝置的相似性。要得出兩制劑生物等效的結(jié)論，必須同時滿足處方及給藥裝置相似、體外測試等效、系統(tǒng)暴露量PK研究等效以及PD和臨床研究等效4個要點，否則生物等效不成立。EMA指南使用逐步評估的方法進行吸入劑的生物等效性評價。該方法將體外研究作為第一步，若體外研究結(jié)果符合特定等效標(biāo)準(zhǔn)則可直接判定兩制劑生物等效；若體外研究結(jié)果不滿足生物等效標(biāo)準(zhǔn)，則需要進行藥動學(xué)研究，包括對肺和全身生物利用度的評估。若藥動學(xué)研究結(jié)果仍不滿足等效標(biāo)準(zhǔn)，則第三步使用藥效學(xué)和臨床終點研究證明局部生物等效性；若可通過藥動學(xué)研究證明生物等效性，則不需要進一步進行大規(guī)模的藥效學(xué)及臨床療效研究。由于每個國家的評價標(biāo)準(zhǔn)不一樣，所以BE要求也不一樣，而我國評價方法基本靠近FDA的要求。

陳博士：吸入制劑總的來說有四大壁壘，分別是制劑工藝壁壘、裝置壁壘、臨床壁壘以及監(jiān)管壁壘。吸入制劑是藥物學(xué)、吸入動力學(xué)、顆粒動力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計加工等多種技術(shù)的結(jié)合，研發(fā)難度極大。藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。要做到精確分配劑量，通過吸入氣流遞送藥物到肺部，其性能取決于藥粉、處方和吸入裝置等復(fù)雜因素。干粉吸入劑的設(shè)計也需要考慮到藥物、載體、氣流等協(xié)同作用。此外，干粉吸入劑在生產(chǎn)中還面臨著諸如生產(chǎn)成本、材料篩選、使用者體驗等挑戰(zhàn)，所以針對干粉吸入劑的工藝難點需要不斷完善。首先藥物的微粉化藥物粉末的粒徑分布，這是影響DPI吸入效率的關(guān)鍵因素，理想的空氣動力學(xué)粒徑范圍為0.5~5.0um，大于此范圍的粒子大多沉積在上呼吸道，小于此范圍的粒子則很容易被呼出或粘附在口腔，因此對顆粒較大的藥物必須進行粉碎才能達到肺部給藥要求。所以，藥物微粉化制備技術(shù)也成為了干粉吸入劑制備工藝中的一項關(guān)鍵技術(shù)。包括：(1)氣流粉碎;(2)噴霧干燥技術(shù);(3)噴霧冷凍干燥技術(shù);(4)重結(jié)晶技術(shù);(5)超臨界流體技術(shù);(6)超聲波沉積結(jié)晶法;(7)高重力控制沉淀技術(shù)。其次改善微粉化藥物的流動性和分散性。由于微粉化后藥物粉末粒徑太小，粉粒間內(nèi)聚力(包括范德華力﹑靜電力和毛細管力)較強，使粉末的流動性和分散性很差，不利于藥劑制備，不便于準(zhǔn)確地分裝劑量和給藥。載體型DPI處方中為了提高干粉流動性，改善干粉分散性，常加入第三組分作為分散劑和潤滑劑，因此，藥物粉體改性技術(shù)也是干粉吸入劑制備工藝中一項重要的技術(shù)。改善藥物的均勻性混合速度、混合順序、混合時間均會影響藥物的均勻性從而影響干粉吸入劑的肺部沉積。物料混合工藝也是干粉吸入制劑中重要的一環(huán)。

陳博士：就一般仿制藥而言，內(nèi)卷比較嚴(yán)重，即便創(chuàng)新藥市場競爭也非常激烈，比如PD1，但對吸入制劑而言，全球有3億哮喘患者，COPD患者也有3億；國內(nèi)有4500萬哮喘患者，8000萬-1億COPD患者，市場是足夠大的。雖然吸入劑是仿制藥，但壁壘又足夠高，即便像舒利迭仿制，專利12年到期，19年FDA才批了第一款Mylan 的仿制，20年底批了第二款Hikma的仿制藥（技術(shù)來源Vectura），諾華花了4.4億美元仿制仍然失敗，宣布放棄。所以吸入制劑尤其是粉霧劑雖然幾款重磅炸彈藥專利到期，仍然長期盤踞全球暢銷藥榜單前50名，達到幾十億美元的銷售。一致性評價政策出臺以來，國內(nèi)至今還沒有一款粉霧劑仿制藥獲批。市場大，壁壘高因此還是值得去做。吸入制劑，吸入溶液相對簡單，但壁壘仍舊很高，就布地奈德混懸液而言，市場極大，像國內(nèi)的正大天晴、健康元、長風(fēng)藥業(yè)、普銳特已經(jīng)進入了集采，皆大歡喜，恭喜同行。接下來就是瞄準(zhǔn)吸入劑更高的壁壘，例如粉霧劑，目前國內(nèi)還沒有審批的。除呼吸系統(tǒng)疾病以外，其他適應(yīng)癥存在未滿足的臨床需求也是吸入制劑開發(fā)的方向，例如神經(jīng)性系統(tǒng)疾病，吸入制劑就有很大優(yōu)勢，比如左旋多巴吸入制劑就解決了病人長期口服給藥關(guān)閉期的問題，還有神經(jīng)性系統(tǒng)疾病快速起效的臨床需求，例如偏頭痛。未來還有疫苗給藥，可以增加黏膜免疫等等。吸入制劑未來大有可為。

目前我國吸入劑市場中短期仍以霧化為主，粉霧劑有待崛起，同時復(fù)方制劑規(guī)模將增加。未來隨著新患增加、老患持續(xù)用藥、診療率提升等因素，市場持續(xù)增長，將帶來巨大的臨床用藥需求。隨著政策的支持，國內(nèi)藥企的研發(fā)不斷推進以及健康元、正大天晴和恒瑞醫(yī)藥以及像瑞思普利等這樣創(chuàng)新型企業(yè)的吸入制劑重磅產(chǎn)品的上市，進口替代將成為大趨勢，同時市場競爭也將更加激烈，我們將持續(xù)關(guān)注國內(nèi)吸入制劑的格局演變。

本文來源于藥鼎記微信公眾號，如有侵權(quán)，請聯(lián)系多普樂公司人員及時刪除！