酪氨酸磷酸化是一種動態(tài)的、可逆的翻譯后修飾，在細(xì)胞的增殖、分化、存活或凋亡以及致癌轉(zhuǎn)化等細(xì)胞功能中起著至關(guān)重要的作用。這種動態(tài)修飾是由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)介導(dǎo)的。酪氨酸磷酸化介導(dǎo)了大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)信號通路的動態(tài)和關(guān)鍵調(diào)節(jié)過程，信號紊亂被認(rèn)為是疾病的原因。

非受體蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2作為有前途的抗癌藥物靶點(diǎn)，參與RAS-RAF-ERK、PI3K-AKT和JAK-STAT等多種信號通路的調(diào)控。同時，在腫瘤微環(huán)境中對免疫細(xì)胞功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。SHP2激活突變可導(dǎo)致努南綜合征(NS)、豹子綜合征(LS)、幼年粒單核細(xì)胞白血病(JMML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和人類惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生。

SHP2抑制劑與激酶抑制劑聯(lián)合使用比單一治療更有效，能克服激酶抑制劑治療后產(chǎn)生的耐藥性。例如， SHP2抑制劑(SHP099)與Sorafenib聯(lián)合應(yīng)用可阻斷MEK-ERK和AKT信號通路的重新激活，從而克服對索拉非尼的適應(yīng)性耐藥。

SHP2和MEK活性的聯(lián)合抑制在KRAS突變型腫瘤中有很強(qiáng)的協(xié)同作用，特別是在非小細(xì)胞肺癌中。ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和SHP2抑制的結(jié)合，可以有效地克服ERK依賴的腫瘤對RAF和MEK抑制劑的適應(yīng)性抵抗。

抑制ALK和SHP2活性可能為克服非小細(xì)胞肺癌患者獲得性耐藥的ALK非依賴性機(jī)制提供廣泛的治療策略。

免疫化療不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可以激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，SHP2抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可以提高療效，產(chǎn)生強(qiáng)大的腫瘤殺傷作用。此外，雙重變構(gòu)抑制劑和共價抑制劑可以提高對SHP2突變蛋白的抑制活性。

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