武漢多普樂生物醫(yī)藥有限公司
武漢市洪山區(qū)獅子山北路攬勝匯公寓樓1號樓B區(qū)619室
錢小如
19945035818 027-87215551
2881924056
2881924056@qq.com
LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制劑
| 描述 | LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制劑，能夠抑制 Aβ40 蛋白的產(chǎn)生，其 IC50 值為 0.078 nM/0.082 nM（基于膜/細(xì)胞），同時抑制 Notch 分裂，IC50 值為 0.39 nM。 |
|---|---|
| 相關(guān)類別 | |
| 靶點 | IC50: 0.078 nM (γ-secretase in membrane), 0.082 nM (γ-secretase cell-based), 0.39 nM (Notch S3 cleavage cell-based)[1] |
| 體外研究 | LY-411,575阻斷Notch活化，并導(dǎo)致原代和永生化KS細(xì)胞凋亡。 LY-411,575（500μM）誘導(dǎo)G2 / M生長阻滯SLK細(xì)胞[2]。 LY411575處理顯著降低細(xì)胞內(nèi)HCV RNA的量，IC50為0.56±0.20μM，細(xì)胞外HCV顆粒。單獨或與達(dá)卡他韋（0-40pM）組合的LY411575（0-40nM）以劑量依賴性方式降低上清液感染滴度，并且在感染性病毒的產(chǎn)生方面具有協(xié)同作用。 LY411575（10μM）處理會損害HCVcc感染細(xì)胞中的ROS產(chǎn)生[4]。 LY411575通過抑制體外Notch信號激活顯著減弱EMT [5]。 |
| 體內(nèi)研究 | 當(dāng)長期給予TgCRND8小鼠時，LY-411,575（10mg / kg）可以大大降低腦和血漿Aβ40和-42 [1]。 LY411,575減少年輕轉(zhuǎn)基因CRND8小鼠（ED50約0.6mg / kg）中的皮質(zhì)Aβ40，并且在較高劑量（> 3mg / kg）下產(chǎn)生顯著的胸腺萎縮和腸杯狀細(xì)胞增生。 LY411,575（10 mg / kg）誘導(dǎo)腸杯狀細(xì)胞增生的程度在年輕和老年小鼠中相似[3]。 LY411575抑制體內(nèi)小鼠增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）的形成[5]。 |
| 動物實驗 | 來自老年人群（16-26個月大）的小鼠是退休的育種者或?qū)嶒炐杂字尚∈蟆Ｔ陂_始給藥之前和研究期間，將小鼠單獨用塑料冰屋和筑巢材料飼養(yǎng)。在最后給藥后2至4小時處死小鼠。對于口服給藥，將LY411,575和LY-D配制成10mg / mL溶液，并用0.4％甲基纖維素1:10稀釋。在皮下給藥的情況下，將10mg / mL儲備溶液用20％羥基 - 丙基-β-環(huán)糊精1:10稀釋。如有必要，使用適當(dāng)?shù)?:10載體從1 mg / mL溶液中進(jìn)行連續(xù)稀釋。劑量體積為10 mL / kg?？诜?0mg / kg LY411,575后，給藥后血漿Aβ的抑制仍然顯著24，但不是48小時，因此為了維持連續(xù)的γ-分泌酶抑制，LY411,575和LY-D給藥所有研究中每天一次。 |
| 參考文獻(xiàn) |