雷替曲塞生物活性

描述 Raltitrexed是一種用于化療的抗代謝藥物，通過(guò)抑制胸苷酸合成酶起作用。

相關(guān)類別

信號(hào)通路 >> 細(xì)胞周期/DNA損傷 >> 核苷抗代謝藥/類似物

信號(hào)通路 >> 細(xì)胞凋亡 >> 胸苷酸合成酶

研究領(lǐng)域 >> 癌癥

體外研究 Raltitrexed通過(guò)阻止G0 / G1細(xì)胞周期抑制HepG2增殖，細(xì)胞周期通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A和CDK2介導(dǎo)[1]。 Raltitrexed（0.1,0.5,2.5μg/ mL）以劑量和時(shí)間依賴性方式降低SGC7901細(xì)胞的活力。 Raltitrexed（0.5μg/ mL）顯示典型的凋亡形態(tài)，包括核收縮，片段化，染色質(zhì)濃縮和SGC7901細(xì)胞中的凋亡小體。 Raltitrexed阻斷細(xì)胞周期在G0 / G1期，線粒體膜電位降低。 Raltitrexed還可以增加ROS水平，通過(guò)激活線粒體誘導(dǎo)caspase-3依賴性細(xì)胞凋亡，并增加TS蛋白和mRNA表達(dá)水平[3]。 Raltitrexed（1.5 nM）可減少GM00637細(xì)胞的數(shù)量，選擇性誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)換，但不影響DSB誘導(dǎo)的HR或NHEJ [4]。

體內(nèi)研究 Raltitrexed（0,5,10,11.5,13.5,15mg / kg b / w，ip）以劑量依賴性方式增加再吸收胚胎的速率和NTD的鼠模型的生長(zhǎng)遲緩。 Raltitrexed（11.5 mg / kg b / w）最大限度地抑制胚胎組織中的胸苷酸合成酶（TS）活性，降低dTMP水平，同時(shí)增加dUMP水平[2]。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 為了評(píng)估Raltitrexed對(duì)細(xì)胞活力和/或生長(zhǎng)的影響，將GM00637細(xì)胞以每瓶3.3×10 5個(gè)細(xì)胞的密度接種到25cm 2燒瓶中。二十四小時(shí)后，用補(bǔ)充有各種劑量的Raltitrexed的培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基，其濃度范圍從小于1nM到大于1μM。每個(gè)測(cè)試劑量使用三個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)瓶。將細(xì)胞暴露于Raltitrexed 24小時(shí)，此時(shí)用不含Raltitrexed的培養(yǎng)基重新培養(yǎng)細(xì)胞。用無(wú)藥物培養(yǎng)基喂養(yǎng)48小時(shí)后，收獲細(xì)胞并計(jì)數(shù)。將暴露于各種Raltitrexed劑量的細(xì)胞的細(xì)胞計(jì)數(shù)與未暴露于Raltitrexed的對(duì)照細(xì)胞的細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行比較，作為Raltitrexed對(duì)細(xì)胞活力和/或生長(zhǎng)速率的影響的量度。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 在實(shí)驗(yàn)中使用成年（7-8周，19-20g）C57BL / 6小鼠。將小鼠維持在22℃，12小時(shí)光照/天周期，并隨意喂食標(biāo)準(zhǔn)小鼠食物和自來(lái)水。將雌性小鼠與雄性小鼠交配過(guò)夜，并在第二天早晨檢查陰道栓。懷孕小鼠中陰道栓的存在被認(rèn)為是妊娠第0.5天。將懷孕的小鼠隨機(jī)分成6組，每組10只小鼠。將Raltitrexed溶解于0.9％NaCl中，并在妊娠第7.5天腹膜內(nèi)注射不同劑量的Raltitrexed（5,10,11.5,13.5,15mg / kg b / w）。對(duì)照組在妊娠7.5天以相同體積腹膜內(nèi)注射0.9％NaCl。在妊娠第11.5天，處死懷孕的小鼠，并在解剖顯微鏡下檢查胚胎。

參考文獻(xiàn)

[1]. Zhao H, et al. Raltitrexed Inhibits HepG2 Cell Proliferation via G0/G1 Cell Cycle Arrest. Oncol Res. 2016;23(5):237-48

[2]. Dong Y, et al. Raltitrexed's effect on the development of neural tube defects in mice is associated with DNA damage, apoptosis, and proliferation. Mol Cell Biochem. 2015 Jan;398(1-2):223-31.

[3]. Xue S, et al. Raltitrexed induces mitochondrial-mediated apoptosis in SGC7901 human gastric cancer cells. Mol Med Rep. 2014 Oct;10(4):1927-34.

[4]. Waldman BC, et al. Induction of intrachromosomal homologous recombination in human cells by raltitrexed, an inhibitor of thymidylate synthase. DNA Repair (Amst). 2008 Oct 1;7(10):1624-35.

雷替曲塞物理化學(xué)性質(zhì)

密度 1.5±0.1 g/cm3

熔點(diǎn) 176-1800C

分子式 C21H22N4O6S

分子量 458.488

精確質(zhì)量 458.126007

PSA 180.93000

LogP -1.28

外觀性狀 黃色結(jié)晶粉末

折射率 1.692

儲(chǔ)存條件 Hygroscopic, -20°C Freezer, Under Inert Atmosphere

分子結(jié)構(gòu)

1、 摩爾折射率：117.35

2、 摩爾體積（cm3/mol）：306.1

3、 等張比容（90.2K）：306.1

4、 表面張力（dyne/cm）：63.0

5、 極化率（10-24cm3）：46.52