頭孢克肟是第一個(gè)口服有效的第三代頭孢菌素。雖然和現(xiàn)有口服有效的β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，對(duì)葡萄球菌的活性較差，但是，對(duì)鏈球菌的活性和頭孢克洛相似，對(duì)革蘭氏陰性菌的活性則遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于現(xiàn)有的口服β-內(nèi)酰胺類抗生素。

頭孢克肟對(duì)革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)力抗菌活性的分子學(xué)基礎(chǔ)現(xiàn)已被闡明。

作用機(jī)制

頭孢克肟能和青霉素結(jié)合蛋白（PBP）相結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖層的合成,從而破壞細(xì)菌的分裂。革蘭氏陰性菌被外膜所包圍，PBP位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜）。在肽聚糖層外膜與細(xì)胞外周胞漿之間的空隙中,存在有一種滅活酶即β-內(nèi)酰胺酶，所以β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性受以下3個(gè)因素影響：

（1）滲透過外膜的能力；

（2）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；

（3）對(duì)靶酶——青霉素結(jié)合蛋白的親和力。此外，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)活性,也可影響β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)產(chǎn)酶菌的作用。

1、頭孢克肟對(duì)外膜的滲透性

頭孢克肟滲透大腸埃希氏菌和陰溝腸桿菌膜的跨膜能力可通過先前設(shè)計(jì)并報(bào)道過的方法來評(píng)估。這種方法是專門用于評(píng)估對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類抗生素的外膜滲透能力。大腸埃希氏菌MC1601和臨床分離的陰溝腸桿菌No.91均具有產(chǎn)生大量頭孢菌素酶的能力,因此被用于該測定方法。頭孢氨芐和頭孢克洛對(duì)外膜的滲透性由Zimmermann和Rosselet的方法測定。頭孢克肟對(duì)大腸埃希氏菌和陰溝腸桿菌外膜的滲透能力比頭孢氨芐和頭孢克洛低1個(gè)數(shù)量級(jí)（表1）。雖然所測試頭孢菌素對(duì)這兩種菌株的跨膜滲透系數(shù)有一些差異，但在測試頭孢菌素對(duì)其外膜的滲透能力時(shí)，大腸埃希氏菌和陰溝腸桿菌還是顯示了相似的特點(diǎn)。

2、頭孢克肟對(duì)Β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性

頭孢克肟和其它3種頭孢菌素(頭孢地尼、頭孢克洛和頭孢氨芐)對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性進(jìn)行比較(表2)。頭孢克肟、頭孢地尼和頭孢氨芐對(duì)青霉素酶(Bush-Jacoby-Medeiros  2a，2b，2c和2d組，包括TEM-1和OXA-1的普通質(zhì)粒介導(dǎo)酶)極端穩(wěn)定。頭孢克肟對(duì)頭孢菌素酶(Bush-Jacoby-Medeiros1組)也有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，而頭孢氨芐以及頭孢克洛對(duì)其極不穩(wěn)定。然而，頭孢克肟與其它頭孢菌素一樣，對(duì)一種由脆弱擬桿菌FP786產(chǎn)生的2e組β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。

為了評(píng)價(jià)頭孢克肟對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的優(yōu)異穩(wěn)定性，測試了頭孢克肟對(duì)具有氨芐西林耐藥質(zhì)粒的大腸埃希氏菌CSH-2亞型的抗菌活性(表3)。正如預(yù)期，頭孢克肟對(duì)這些酶具有高度穩(wěn)定性，用結(jié)合的方法將氨芐西林耐藥質(zhì)粒植入宿主菌株，可以確定幾乎不影響頭孢克肟對(duì)這些菌株的抗菌活性。

3、頭孢克肟對(duì)大腸埃希氏菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力

將頭孢克肟與其它口服頭孢菌素的代表(如頭孢地尼、頭孢克洛和頭孢氨芐)對(duì)大腸埃希氏菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力進(jìn)行比(表4)。頭孢克肟對(duì)大腸埃希氏菌優(yōu)異的抗菌活性是由于它對(duì)PBP3、1a和1bs具有高的親和力。

4、結(jié)論

和以往的β-內(nèi)酰胺類抗生素明顯不同，第三代頭孢菌素對(duì)更廣范圍的革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性。現(xiàn)已證明，第三代頭孢菌素杰出的抗菌活性是基于它們的對(duì)靶酶具有很強(qiáng)的親和力，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的高穩(wěn)定性。頭孢克肟具有和其它第三代頭孢菌素相類似的特點(diǎn)。